美国天使故事发生於20世纪80年代中期的纽约，《千禧年降临》的第一幕介绍了中心人物路易·爱恩森（Louis Ironson）。他是一名犹太人，与同性恋爱人普莱尔·沃尔特（Prior Walter）住在一起。但普莱尔後来发现自己患有艾滋病，社会在当时对此病仍然知之甚少，路易无法承受住巨大的压力便抛弃了对方搬了出去。与此同时，在城市中另一方，也有一位名为乔·皮特（Joe Pitt）的共和党律师。他是一位摩门教徒，同时也在尽力压制自己的同性恋倾向。剧中，臭名昭著的麦卡锡主义者罗依·康（Roy Cohn）为他提供了一份十分有前途的工作，而乔并没有立刻接受，因为他担心自己服用安定上瘾的妻子哈珀（Harper）。 　　随着剧情发展，普莱尔发现经常有鬼魂和天使来拜访他，还被这些人称为先知；乔在自己的宗教信仰和性取向的矛盾中痛苦挣扎；路易十分後悔抛弃了爱人，时刻受到良心的折磨；...